Yeni doğanda indirekt hiperbilirubinemi
Yenidoğan ünitelerinde en sık karşılaşılan sorunlardan birisi yenidoğan sarılıklarıdır. Ancak sarılıkların büyük bir kısmı selim seyirli olup sekelsiz iyileşir. Zamanında tanı konmayan ve tedavi edilmeyenlerde ise bazen çok ciddi sekeller kalabilir. Bu nedenle hiperbilirubineminin patolojik olanını ve olmayanını ayırmak önem kazanır.
Bilirubin metabolizması
Hemoglobinin oksijen taşıyan bölümü olan hem (demir protoporfirin IX) in katabolizması sonucu ortaya çıkan bilirubinin %75 ‘i, dolaşan eritrositlerin yıkımından, %25′i ise yetersiz eritropoez ile myoglobin, sitokrom, katalaz, siklooksijenaz, guanilsiklaz, nitrik oksit sentaz ve peroksidaz gibi diğer hemoproteinlerin yıkımından gelir. Retiküloendotelyal sistemde toplanan ve parçalanan eritrositlerden önce globin zincirleri ayrılır. Daha sonra hem halkasındaki x-karbon atomu ayrılır ve karbonmonoksit olarak atılır. Demir tekrar kullanıma girerken, hem önce biliverdine daha sonra bilirubine dönüşür.
Hem oksijenaz, karaciğer, dalak ve makrofajlarda bulunur ve hem yükü arttkça, enzimin aktivitesi de artar. Kalay ve çinko protoporfirin gibi metalloporfirinler ise hem oksijenazı inhibe eder. Buradan hareketle, hiperbilirubineminin tedavisinde metalloporfirinler kullanılmıştır.
1 gram bilirubin içindeki intramoleküler hidrojen bağları, polar grupları molekül içinde tutulduğundan dolayı suda çözünmez haldedir. Bilirubin zayıf asidik olduğu ve suda çözünmediği için, safraya atılmadan önce konjuge edilmesi gerekir.
Biliverdin suda eriyen bir molekül olmasına rağmen, enerji kullanılarak bilirubine çevrilmesi ve daha sonra yine enerji kullanılarak suda eriyen bir forma dönüştürülmesini, vücudun genel işleyiş tarzı ve metabolizma açısından açıklamak zordur. Ancak, plasentanın yalnızca bilirubini uzaklaştırabildiği, buna karşılık biliverdini uzaklaştıramadığı bilinmektedir.
Biliverdin birikmesinin fetusta toksik hem metabolitlerinin artmasına yol açabileceği düşünülebilir. Bilirubinin antioksidan bir madde olduğu ve membran lipidlerinin peroksidasyonunu önleyebileceği, antioksidan sistemleri henüz yeteri kadar gelişmemiş olan yenidoğanlarda bu etkinin çok daha fazla olabileceği öne sürülür. Bu durumda bilirubinin yararlı etkilerinden söz edilebilir.
Bilirubin, üç tek karbon köprüsüyle birbirine bağ1anmış dört pirol halkasından oluşur. Bu molekülün üç boyutlu yapısında, bütün polar gruplar molekül içinde bulunduğundan hidrofobik ve lipofilik bir özellik kazanır. Membranlardan geçişi kolaylaştıran bu özellik, intrauterin döneminde plasenta yoluyla temizlenmeyi sağlarken postnatal dönemde kan-beyin bariyerini kolayca geçebilmesine ve zararlı etkilerin ortaya çıkmasına neden olur.
Bilirubinin bu zararlı etkilerini azaltmanın bir yolu albumine bağlanmasıdır. Bu şekilde karaciğere taşınan bilirubin orada glukuronik asit ile konjuge hale gelince suda çözünürlüğü artar, membranlardan atılması kolaylaşır. Fetal hayatta, karaciğerde konjugasyon olmaz hatta bağırsakta bulunan alfa-glukronidaz enzimi, oluşabilecek konjuge bilirubinleri de parçalar. Doğumdan sonra ise, karaciğerde konjugasyon aktif hale gelirken bağırsaktaki alfa glukuronidaz aktivitesi ise azalır.
Yenidoğanlarda doğumdan sonra bilirubin düzeyi artmaya başlar. Bu artışın nedenleri olarak eritrosit ömrünün kısa oluşu (70-90 gün), doğumdan sonra fonksiyonu azalan büyük hematopoetik havuzdan ortaya çıkan hem yükü ve sitokrom çevriminin artması sıralanabilir. Bağırsak mukozasından olan bilirubin emilimi de bu yüke katkıda bulunur.
Beslenemeyen yenidoğanda bağırsak motilitesinin az olması, mekonyum içinde bol bilirubin bulunması ve bilirubini ürobilinojene çevirecek bağırsak bakterilerinin henüz bulunmaması, enterohepatik dolaşımı artıran faktörlerdir. Oral agar, kolestiramin ve aktif kömür verilmesi, bağırsaktaki bilirubini bağlayarak hiperbilirubineminin artmasını önler.
Dolaşıma geçen bilirubinin büyük bir bölümü hızlı bir şekilde albumine bağlanır. Her bir albumin molekülüne 2 bilirubin molekülü bağlanabilir. Bilirubin serumda 4 değişik halde bulunabilir:
1. Albumine bağlı konjuge olmamış bilirubin
2. Albumine bağlanmamış serbest bilirubin
3. Konjuge bilirubin (safra ve böbrek yoluyla atılabilir)
4. Albumine kovalan bağlı konjuge bilirubin (delta bilirubin)
Bilirubin analizi sırasında delta bilirubin öçülemez. Konjuge bilirubin, direkt bilirubin olarak ölçülürken, albumine bağlı ve serbest olan konjuge olmamış bilirubinin tamamı indirekt bilirubin olarak ölçülür.
Karaciğere gelen albumine bağlı bilirubin, karaciğer hücre yüzeyinde albuminden ayrılır ve membran reseptörlerine bağlanır. Hepatosit içine geçen bilirubin, ligandin veya Y proteini adı verilen intraselüler reseptöre bağlanarak, düz endoplazmik retikuluma taşınır. Hepatosit içindeki bir diğer reseptör olan Z proteininin bilirubin afinitesi zayıftır.
Yenidoğanlardaki ligandin düzeyi, erişkinlere nazaran düşüktür ancak bu düşüklüğün klinik önemi bilinmemektedir. Düz endoplasmik retikuluma gelen bilirubin, uridildifosfat glukronil transferaz enzimi yardımıyla suda eriyen iki glukronil grubunun eklenmesi ile mono ve diglukuronid şekline dönüşür. Yenidoğanlarda monoglukuronid şekli daha fazla meydana gelir.
Yenidoğanda UDPGT düzeyleri düşüktür, ancak doğumdan sonra ister prematüre olsun ister term olsun bütün bebeklerde enzimin aktivitesi hızlı bir şekilde artar ve 1-2 hafta içinde erişkin düzeye ulaşır.
Glukoronidle konjugasyon, bilirubin atılımının %90′ını oluşturur. Kalan bilirubin ise glukoz, ksiloz, taurin gibi başka maddelerle konjuge olarak veya oksidasyon, hidroksilasyon veya reduksiyon reaksiyonlarına girerek suda erir hale gelir ve atılır.
Konjuge edilen bilirubin kanaliküler membrandan bir taşıyıcı yardımı ile safra içine atılır. Enerji gerektiren bu işlem sonunda safra kanalındaki bilirubin konsantrasyonu, hepatosit içindekinin 100 katına kadar ulaşır. Bağırsağa geçen konjuge bilirubin tekrar emilmez ancak konjuge olmamış bilirubin, safra, safra tuzları, fosfolipidler, kolesterol, tiroksin ve diğer bazı maddeler ile birlikte enterohepatik dolaşıma girer.
Bilirubinin monoglukuronid ve diglukuronid formları stabil moleküller olmadığı için bağırsaktaki alkali ortamda non-enzimatik olarak, mukoza yüzeyindeki glukuronidaz ile de enzimatik olarak hemen konjuge olmamış bilirubin haline dönüşür. Bu bilirubin de karaciğere geri döner.
Bağırsaktaki bilirubin en çok duodenum ve kolondan emilir. Emilen miktar, diyetin cinsine ve miktarına göre değişmekle beraber, bağırsağa geçen bilirubinin yaklaşık %25 ‘inin geri emildiği düşünülmektedir. Yenidoğanda bağırsak florasının henüz gelişmemiş olması, bilirubinin ürobilinojene dönüşmesini azalttığı için bağırsaktaki bilirubin yükü artar.
